Zur Entwicklung der Universität gehörte auch die Tatsache, dass Hochschullehrer viel Zeit für die kurfürstliche Verwaltung aufwenden mussten und insgesamt weniger frei waren, als in der 1388 vom Bürgertum gegründeten Universität in Köln, die von Anfang an eine Konkurrenz für Heidelberg war.
Allerdings kamen vom Kurfürsten auch neue geistige Anregungen in die bisweilen sehr verzopfte Heidelberger Universität. So durfte Mitte des 15. Jahrhunderts der erste Humanist in Heidelberg gegen den Willen der Universität Lehrveranstaltungen abhalten. 1481/82 wurde mit Jakob Wimpfeling dann ein Humanist Rektor, jemand der glaubte, durch die Verbesserung der Erziehung (besonders im Lateinunterricht, der damals viel wichtiger war als heute) für die Besserung der Menschen wirken zu können.
Bei all den Streitigkeiten in der Universität und denen zwischen Universität und Bürgern soll nicht vergessen werden, dass die immer wieder in dem engen Städtchen ausbrechenden Pestepidemien - von 1388 bis 1490 verzeichnen die Jahrbücher der Universität sieben Epidemien! - und die großen Kriege der Entwicklung von Universität und Stadt mehr schadeten als alle Studentenstreiche und "Studentenunruhen" zusammengenommen.
Anders als zuvor muss man die Lehrstreitigkeiten nach der Reformation betrachten. Der Hauch von Internationalität, der nun in das mittelalterliche Städtchen wehte, brachte auch Heidelberg in eine neue Geschichtsepoche. Glaubensstreitigkeiten wurden prinzipieller als zuvor und führten bisweilen zur Auswechslung der gesamten Professorenschaft. In vielem ging das mittelalterliche Leben der Stadt natürlich in gewohnter Weise weiter. Es endete jedoch zum größten Teil in den fürchterlichen Verwüstungen und dem Zusammenbruch alles gewohnten Lebens im 30-jährigen Krieg von 1618-48, einem religiösen Weltkrieg, der die Pfalz besonders schwer getroffen hat. Zwar hatten die Gelehrten der Universität Heidelberg den Kurfürsten vor der Annahme der böhmischen Königskrone gewarnt, doch schien es der protestantischen Partei in Deutschland wichtig, im Pfalzgrafen als dem gewählten Führer ein möglichst hochrangiges Aushängeschild zu haben. Man riet ihm daher zu, sich um die böhmische Krone zu bewerben. Dieser Missgriff stürzte die Pfalz als ein Zentrum der militärischen Auseinandersetzungen in unsägliches Elend. Die Universität, die zuvor auf dem Höhepunkt ihrer Entwicklung gestanden hatte, verwaiste auf Jahre hin und hätte beinahe aufgehört zu existieren. Ihre Bibliothek, ein Magnet für Gelehrte aus ganz Europa, wurde nach Rom gebracht und so für Jahrhunderte für die universitäre Wissenschaft beinahe unzugänglich. Dass sie dadurch vor der sicheren Zerstörung am Ende des 17. Jahrhunderts bewahrt wurde, ist ein anderes Thema.